Tiaminbrist

 

Lennart Balk – Professor i Miljöbetingad och Biokemisk Toxikologi, SU
Lennart.Balk@tiaminbristen.se

Många djurarter, tillhörande olika klasser av vilda djur lider idag av brist på tiamin (vitamin B1) i en sådan omfattning att även hela ekosystem är hotade. Drabbade djurklasser är exempelvis fiskar, fåglar, reptiler och musslor. Senare studier, ej ännu publicerade, har uppmärksammat att även däggdjur och insekter kan vara drabbade av tiaminbristen. I den levande och fungerande cellen fungerar tiamin som en helt nödvändig faktor för flera livsuppehållande funktioner i den grundläggande ämnesomsättningen. 

Film från Emfors i Emån havsöring  20201023 Filmare Pelle Klippinge

I Sverige har termen ”M74” andvänds för brist på tiamin, dessvärre har den också brukats helt felaktigt, eftersom avsaknad av ”M74” dödlighet har tolkats som ett incitament för att tiaminbrist inte skulle föreligga. Termen ”M74” står egentligen för andelen honor vars avkomma dör mycket tidigt under utvecklingen, dvs. som embryo eller gulesäcksyngel, på grund av tiaminbrist i gulesäcken. Därav följer att denna dödlighet, dvs. i ”M74”, endast utgör `toppen på ett isberg´ av tiaminbristen. Samhället upprepar nu misstagen från runt 1960-talet då vi inte insåg att miljögifter inte bara har direkt dödliga effekter utan att de också drabbar subletalt, dvs. icke direkt dödande. Insikten sedan dess är att de subletala effekterna av miljögifter är väl så allvarliga, om inte än värre, eftersom de drabbar stora delar, eller hela populationer, av en art. Frånvaro av dödlighet i ”M74” innebär alltså inte frånvaro av tiaminbrist i ett område, eller att moderdjuren är friska, eller ens att den överlevande avkomman är frisk.  Även de icke direkt dödliga effekterna av tiaminbrist leder till att populationer efterhand minskar och försvinner. Att det tog cirka 20 år av episodiskt förekommande dödlighet (1974-1995) innan forskarna upptäckte att detta berodde på tiaminbrist, visar hur lite vi förstår av de kemiska och biokemiska skeendena i vår natur.

Kemisk och biokemisk bakgrund tiamin i våra celler

För att inse tiaminets centrala roll i kroppen, hos djur såväl som människor, måste man känna till de metaboliska huvudvägar där de tiaminberoende enzymerna ingår. Ett av dessa enzymer är transketolas, som är aktivt i den så kallade hexosmonofosfat-shunten, som är en viktig reaktionsväg till och från glykolysen. I hexosmonofosfat-shunten produceras: byggstenar för syntes av nukleinsyror (DNA och RNA); NADPH för att skydda cellen mot oxidation och för att möjliggöra syntes av fetter; samt olika monosackarider för vidare metabolism i glykolysen. Slutprodukten i glykolysen är pyruvat, som måste tas om hand av ett annat tiaminberoende enzym, pyruvatdehydrogenas. Detta enzym omvandlar pyruvat till acetyl-CoA, som går vidare till en tredje reaktionsväg, citronsyracykeln, också ofta kallad Krebs cykel. Hämning av pyruvatdehydrogenas vid tiaminbrist leder till att pyruvat istället omvandlas till giftig mjölksyra, som är en trolig orsak till de hjärnskador som tiaminbrist ofta leder till. I citronsyracykeln finns ett tredje tiaminberoende enzym, α-ketoglutaratdehydrogenas, vars hämning vid tiaminbrist minskar produktionen av NADH, som är en drivande molekyl i andningskedjan (cellandningen), dvs. förmågan att utnyttja syret i luften vi andas. När det blir brist på NADH försöker cellen att uppreglera produktionen av denna molekyl genom så kallad β-oxidering (nedbrytning) av fetter. 

 

 

I en normal cell skulle detta fungera utmärkt, medan det vid tiaminbrist bara leder till att fetterna bryts ner. Detta är precis vad som nu observeras hos flera arter av vilda djur i fält. Ett fjärde tiaminberoende enzym behövs för att metabolisera tre specifika aminosyror (valin, leucin och isoleucin). Eftersom dessa och andra aminosyror (vanligtvis 20 olika) är byggstenar i alla proteiner, så kommer även en hämning av detta enzym att leda till kraftigt störd ämnesomsättning. Förändrade koncentrationer av protein i cellerna har observerats vid tiaminbrist, i målorgan såsom lever och hjärna. Det femte tiaminberoende enzymet behövs för så kallad α-oxidering av vissa fetter, som bildas framförallt under nedbrytningen av klorofyll. Hämning av detta enzym leder till anrikning av fytansyra, som är mycket giftig. Sammanfattningsvis leder alltså brist på tiamin till allvarliga störningar i ämnesomsättningen av kolhydrater, fett och protein, dvs. de mest grundläggande ämnena i den levande cellen.

Kemisk och biokemisk påföljd av tiaminbrist.

I sammanfattning, fem olika och centrala typer av enzymer är helt beroende av tiamin för att kunna fungera i alla våra celler. Dessa enzymer fungerar inte om hjälpfaktorn tiamin saknas, och resultatet av detta leder till att flera mycket giftiga ämnen bildas i cellerna som med tiden resulterar i en cell- och även en vävnads-död. Förutom detta så är tiamin nödvändigt för nervernas funktion vilket innebär att hela det centrala nervsystemet blir allvarligt påverkat i samband med brist på detta vitamin. De primära biologiska effekterna av tiaminbristen blir således att cellernas och vävnadernas metabolism blir störd dels med avseende på att den felaktiga metabolismen resulterar i att flera olika giftiga ämnen bildas i cellerna och dels på att den normala metabolismen av proteiner, socker och fetter dessutom blir störd.

Av detta följer att det är lätt att inse att även mindre och kortare perioder av brist på tiamin hos djur kan leda till allvarliga kroppsliga effekter och skador. De sekundära biologiska effekterna som har uppmärksammats är minnesstörningar (både längre och kortare än 6 månader); inlärningsstörningar; beteenderubbningar; nedsatta sinnen såsom syn och hörsel; orienteringsproblem;  minskad drift att äta (ibland mot ett anorektiskt beteende); arbetsansträngd andning; nedsatt immunförsvar mot parasiter, bakterier, virus och svamp; reproduktionsstörningar; nedsatt blod-hjärn barriär; temperaturregleringsstörningar; samt flera olika neurologiska effekter inklusive förlamningar, förutom en överdödlighet.

 I detta sammanhang är det relevant att informera om faktumet att djur som har tiaminbrist kan må än sämre om de tvingas att äta och/eller får en hög dos tiamin snabbt. Bakgrunden till detta är inte helt utredd men beror sannolikt på att de metaboliska vägarna i cellerna behöver viss tid på sig för att komma i balans mellan de olika metaboliska stegen. Hos ett friskt djur, utan tiaminbrist, har extra tiamin ingen negativ effekt, det ser bara ut att utsöndras. Denna kemiska bristsjukdom kan anses utgöra ett paradigmskifte, i ordets rätta betydelse, när det gäller människans påverkan på vår miljö, eftersom att vi här observerar en brist av ett livsnödvändigt ämne, och inte en förhöjd halt eller ”förgiftning” av den yttre miljön (som har varit det typiska och klassiska under många decennier nu). Detta faktum utgör troligtvis en stark bidragande orsak till att tiaminbristen ej inses och förstås bland samhällets olika ansvariga personer såsom politiker och tjänstemän samt ej heller alltid hos en miljöintresserad allmänhet, den allmänna kunskapen i kemi och biokemi är helt enkelt för låg. Vidare, forskare har diskuterat om detta nu kan vara första gången som antropogen (mänsklig) verksamhet slår mot själva `grundbulten´ för vår överlevnad, dvs. eftersom de helt centrala metaboliska vägarna i våra celler, såsom glykolysen, bildandet av DNA, att andas luft med syre, citronsyracykeln samt metabolismen av proteiner och fetter, störs ju nu ut.

TÄRENDÖ 6 OKTOBER, 2020
Fisken kan ses angripen av mycket kraftig svamp-påväxt, högst sannolikt orsakad av ett skadat immunförsvar på grund av brist på vitaminet tiamin, eller vitamin B1, som det också kallas. 
Döda laxar, halvdöda laxar, döda blanka laxar, kunde observeras.  Filmat av Lennart Olofsson Tärendö.


Hur uppkommer tiaminbristen

Sedan 1994, när John D. Fitzsimons upptäckte tiaminbristen i laxfiskar från centrala Nordamerika har tiaminbristen studerats vid Stockholms universitet. Under 1990-talet lades några teorier fram om den uppkommna tiaminbristen hos laxen, såsom att den hade börjat äta annorlunda föda, eller att ett vanligt förekommande enzym i vissa arter, tiaminas, var förhöjt och skulle kunna ligga bakom den uppkommna bristen. Dock, senare utförda studier har påvisat att dessa hypoteser inte är sannolika, speciellt om man vill inkludera de nya arter som nu har uppvisat tiaminbristen i våra ekosystem. En annan möjlig orsak till tiaminbristen skulle kunna vara en störning av kinaset som producerar tiamindifosfatet, dvs. den form av tiamin som går in i enzymerna som aktiv hjälpfaktor för deras funktion. Dock, våra studier under senare år har visat att någon störning av produktionen av tiamindifosfat från det tillgängliga tiaminet inte ser ut att föreligga. Idag ser vi tre möjliga hypoteser hur tiaminbristen kan uppkomma hos vilda djur i ekosystemet. En är att djuren har förlorat förmågan att ta upp tiamin effektivt över tarmen såsom tidigare, en annan risk är att vi har en ökad förbrukning/utsöndring jämfört med hur det var tidigare. En tredje möjlighet kan vara att det finns mindre tiamin i födan jämfört med tidigare. Dessa tre hypoteser inbegriper alla möjlig påverkan genom någon kemisk substans som har ökat i vår miljö. Utifrån en samlad bedömning där alla nu tiaminbristpåverkade arter kan ingå så framstår bristen i födan som den mest sannolika. Hypotesen är mycket illavarslande,  och frågan är således nu om de gröna växterna (ovan och under vattenytan) nu tillför för lite tiamin till ekosystemet.


 

Referenser för tiamin och tiaminbristen i vårt ekosystem.

Upptäckten av att laxfiskar saknar tiamin för dess överlevnad och reproduktion, samt att det just är tiamin specifikt som saknas:

 

  1. Fitzsimons, J. D. The effect of B-vitamins on a swim-up syndrome in Lake Ontario Lake trout. Suppl. J. Great Lakes Res. 21, 286–289 (1995).
  2. Åkerman, G. & Balk, L. Descriptive studies of mortality and morphological disorders in early life stages of cod and salmon originating from the Baltic Sea. Am. Fish. Soc. Symp. 21, 41–61 (1998).
  3. Påvisad tiaminbrist i tre ytterligare klasser av djur, nämligen reptiler, musslor och fåglar, samt även i icke laxfiskar:
  4. Sepúlveda, M. S. et al. Organochlorine pesticides and thiamine in eggs of largemouth bass and American alligators and their relationship with early life-stage mortality. J. Wildlife Dis. 40, 782–786 (2004).
  5. Balk, L. et al. Wild birds of declining European species are dying from a thiamine deficiency syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 12001–12006 (2009).
  6. Balk, L. et al. Widespread episodic thiamine deficiency in Northern Hemisphere wildlife. Sci. Rep. 6, 38821; doi: 10.1038/srep38821 (2016). ( www.nature.com/articles/srep38821 )
  7. Mörner, T. et al. Thiamine deficiency impairs common eider (Somateria mollissima) reproduction in the field. Sci. Rep. 7, 14451; doi: 10.1038/s41598-017-13884-1 (2017).
  8. Internationella forskar-symposier, sammanfattande volymer, som visar på olika aspekter av laxfiskars pågående tiaminbrist (exempelvis immunsystem påverkan) i Östersjön och i Nordamerika:
  9. McDonald, G., Fitzsimons, J. D. & Honeyfield, D. C. (eds.). Early life stage mortality syndrome in fishes of the Great Lakes and Baltic Sea, American Fisheries Society, Symposium 21 (1998).
  10. Bengtsson, B.-E., Hill, C., Nellbring, S. & Kessler, E. (eds.). Reproductive disturbances in Baltic Sea fish: An international perspective, Ambio 28(1) (1999).
  11. Blazer, V. S. & Brown, L. L. (eds.). Early mortality syndrome in Great Lakes salmonines, Journal of Aquatic Animal Health 17(1) (2005).
  12. Påvisad tiaminbrist i havet:
  13. Sañudo-Wilhelmy, S. A. et al. Multiple B-vitamin depletion in large areas of the coastal ocean. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 14041–14045 (2012).
  14. Review artikel om tiaminets betydelse och effekter vid brist:
  15. Manzetti, S., Zhang, J. & van der Spoel, D. Thiamin function, metabolism, uptake, and transport. Biochemistry 53, 821−835 (2014).
  16. Effekter på en laxgrupp under vandringen i älven när de har tiaminbrist:
  17. Fitzsimons, J. D. et al. The effect of thiamine injection on upstream migration, survival, and thiamine status of putative thiamine-deficient coho salmon. J. Aquat. Anim. Health 17, 48–58 (2005).
  18. Human tiaminbrist, långsiktiga skador på viktiga funktioner i hjärnan:
  19. Fattal-Valevski, A. et al. Outbreak of life-threatening thiamine deficiency in infants in Israel caused by a defective soy-based formula. Pediatrics 115, e233–e238; 10.1542/peds.2004-1255 (2005).
  20. Mimouni-Bloch, A. et al. Thiamine deficiency in infancy: Long-term follow-up. Pediatr. Neurol. 51, 311–316 (2014).

Vidare information: 

Lennart Balk

Professor i Miljöbetingad och Biokemisk Toxikologi

Mob. phone +4673692 34 68

Lennart.Balk@tiaminbristen.se

Enheten för ekotoxikologi (ACESx)

Institutionen för miljövetenskap och analytisk kemi (ACES)

Stockholms universitet

Sverige